近日，《Cell Metabolism》上发表了一项研究，标题为“巨噬细胞与成纤维细胞之间的烟酰胺代谢面对面，操控胃癌微环境”。该研究揭示了在胃癌中，巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，动态调控CD8+ T细胞的细胞毒性，从而影响肿瘤微环境（TME）。特别值得注意的是，巨噬细胞分泌的外泌体（EVs）通过SIRT1/NICD信号通路抑制成纤维细胞中的NNMT表达，恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并增强了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点

研究提出如下亮点内容：

• 代谢博弈机制：研究评估了NAM代谢在巨噬细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）中的激活过程，揭示了肿瘤微环境中的独特“代谢博弈”机制，能够操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。
• NAMPT和NNMT的双重角色：研究发现，NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并恢复T细胞功能，而NNMT在CAFs中则表现为免疫抑制效应。
• 细胞间代谢交流机制：巨噬细胞通过分泌含NAMPT的EV干扰CAFs中的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，促进细胞间的代谢交流。
• NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出NAM/MNAM比率可作为实时反映代谢交流的指标，在免疫检查点阻断（ICB）反应中展现出潜在的应用价值。
• 工程化外泌体的抗肿瘤应用：通过动物实验展示体外修饰的巨噬细胞来源的EV在抑制肿瘤生长及促进有利的抗肿瘤代谢状态方面的成功应用。
• 代谢失衡与免疫抑制：研究发现，未响应患者中NNMT+ CAF比例升高，导致TME中的代谢失衡和免疫抑制。
• 未来治疗潜力：提出基于代谢的组合疗法，联合抗PD-1治疗与含NAMPT的EV，预计显著改善胃癌治疗效果。

研究结果分析

研究发现，烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义，通过分析亚洲癌症研究小组（ACRG）数据，揭示了NAM与1-甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中具有相反影响。具体而言，NAM与更好的预后相关，而MNAM则与较差预后相关。更有趣的是，患者在ICB治疗前后，PR患者的NAM/MNAM比率高于基线，而SD/PD患者则降低。这些结果表明血浆NAM/MNAM比值可与ICB治疗反应相关，并在多种癌症中展现相似临床价值，成为ICB反应的潜在指标。

巨噬细胞和成纤维细胞是胃癌中烟酰胺代谢的主导细胞类型。研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，发现反应者和未反应者的成纤维细胞数量存在显著差异，并且巨噬细胞中NAMPT的高表达与抗肿瘤反应密切相关。

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