一类新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中表现出了显著的糖异生抑制作用和强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床表现，通常由于胰岛素抵抗和胰高血糖素作用增强引发。当前，临床上用于治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等。然而，随着时间的推移，大多数患者会对这些药物产生耐药性，并受到药物副作用的影响。因此，研发更多用于单独或联合治疗，以降低高血糖的新药物至关重要。

PGC-1α是一种多功能的转录共调节因子，在能量代谢调节过程中扮演重要角色，也是胰岛素调节血糖稳态的关键媒介分子。通过靶向PGC-1α，可以抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），为降低高血糖提供新思路。在一篇发表在Cell期刊的研究中，研究者以PGC-1α乙酰化水平作为筛选标准，发现化合物SR-18292可以选择性诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而实现抗糖尿病效果。其核心机制在于SR-18292能够抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，并调节PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

尽管糖异生底物也被用于从头合成脂肪和脂质积累，但SR-18292如何选择性地在不干扰脂肪生成的情况下抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化，目前仍不明确。在另一篇发表于Cell Chemical Biology的论文中，研究人员进一步确定了SR-18292的另一个靶蛋白——PCK1，其乙酰化能够重编程葡萄糖代谢，达到抗糖尿病的作用。SR-18292作为新发现的小分子化合物，能有效抑制葡萄糖生成，而不促进肝脏脂质的积累或血浆乳酸浓度的升高。

与此相反，SR-18292将乳酸等糖异生底物引导到非生物合成途径，利用三羧酸循环（TCA）氧化乳酸，防止这些底物大量积累并向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。SR-18292及其类似的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，可以与当前的临床药物联合使用治疗T2D。当前，糖尿病研究如火如荼，尊龙凯时为您提供抗糖尿病化合物库，包含800个糖尿病相关活性化合物，是研究糖尿病的理想工具和药物筛选的良好平台。如果您有需要，欢迎私信尊龙凯时团队。

参考资料：1. Sharabi K, et al. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell. 2017 Mar 23;169(1):148-160. 2. Mutlu, Beste et al. “Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation.” Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414, Jan 2025, doi:10.1016/j.chembiol.202501005.