一类新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中显示出显著的糖异生抑制作用及强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床标志，通常是由胰岛素抵抗和胰高血糖素作用增强引起的。目前，临床用于治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂等。然而，随着时间推移，大多数患者会对这些药物产生耐药性，并且药物的副作用也会影响治疗效果。因此，开发更多新药物以降低高血糖，尤其是可用于单一或联合治疗的药物，显得至关重要。

PGC-1α是一个多功能的转录共调节因子，深度参与能量代谢调节，并且在胰岛素调节血糖稳态中扮演着重要角色。通过靶向PGC-1α，可以有效抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而降低高血糖。一项发表在《Cell》杂志上的研究发现，以PGC-1α的乙酰化水平为筛选指标，化合物SR-18292可以选择性诱导PGC-1α的乙酰化，抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而发挥抗糖尿病效果。其核心机制在于SR-18292抑制PGC-1α与HNF4α的糖异生基因转录，并调节PGC-1α与乙酰转移酶GCN5之间的相互作用。

然而，糖异生底物还可用于合成脂肪，因此，SR-18292如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化，仍然不明。在另一篇发表于《Cell Chemical Biology》的研究中，研究人员确定了SR-18292的另一个靶蛋白PCK1，其乙酰化能够重新塑造葡萄糖代谢，实现抗糖尿病效果。

SR-18292被发现是一种显著有效的小分子化合物，能够有效抑制葡萄糖生成，而不会促进肝脏脂质积累或血浆乳酸浓度增加。相反，SR-18292将乳酸等糖异生底物引导至非生物合成途径。通过三羧酸循环（TCA）中的乳酸氧化，可以防止这些底物的过量积累及其向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。

因此，SR-18292及其类似小分子化合物展现出成为一种潜在的新安全疗法的可能性，能够与现有临床药物联合使用，治疗T2D。当前，糖尿病研究如火如荼，尊龙凯时为您提供抗糖尿病化合物库，库中包含800个与糖尿病相关的活性化合物，是进行糖尿病研究和药物筛选的优良工具。有需要的小伙伴可私信我们！